Раздел 1

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА

1.3. Онтогенетический уровень организации жизни

1.3.2. Основы генетики человека

1.3.2.35. Генные (молекулярные) болезни

Фенилкетонурия (ФКУ)

ФКУ относится к наследственным нарушениям обмена, которые широко известны и достаточно подробно изучены. Фенілпіровиноградна олигофрения была описана в 1934 году Феллінгом. Фенилаланин (ФА) принадлежит к незаменимых аминокислот. Он поступает с продуктами питания и не используется для синтеза белка, а в норме распадается за тирозиновим путем.

Дефицит фермента фенилаланингидроксилазы или его кофактора тетрагідротіоптерину приводит к накопление фенилаланина в жидких средах организма. Это ингибирование вызывает вторичные блоки. Уровень фенилаланина в плазме возрастает до 20 мг% уже к концу первой недели жизни. Далее он повышается и стабилизируется на 40 мг%. Выделение его с мочой усиленное, это касается и продуктов трансаминирование: фенілпіровиноградної кислоты, фенилуксусной кислоты (вызывает запах мочи), фенілмолочної кислоты, фенілглютаміну Отмечается увеличение ФА в спинномозговой жидкости. Существует несколько клинически и биохимически отличных форм гіперфенілаланінемії (классическая, атипичная и обусловлена дефектом дегідроптеридинредуктази).

Классическая фенилкетонурия обусловлена полным или почти полным отсутствием фенилаланингидроксилазы. Избыток фенилаланина трансамінується к фенілпіровиноградної кислоты или фенилэтиламина. Эти и другие метаболиты вместе с избытком фенилаланина нарушают процессы метаболизма и вызывают повреждения клеток головного мозга.

Ребенок при рождении выглядит здоровой. Отставание в психическом развитии может происходить постепенно и стать очевидным только через несколько месяцев. Ранний симптом заболевания - рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявление пілоростенозу. Возможны повышенная раздражительность, экзема и судороги (рис. 1.145). В старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактив - ими, совершают бесцельные движения, ритмические покачивания, в них определяется атетоз. При объективном обследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит белесой, в нее светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или екзематозна кожная сыпь. От них отходит непривычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневевший, мышиный или волчий. В большинстве детей определяются гипертонус и повышение глубоких сухожильных рефлексов, тремор. Около 1/4 детей страдают судорогами. Поведение их изменена: они сдаются или добродушными и приветливыми, или нервными и вспыльчивыми. Часто в нелеченых детей определяют микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание в росте. У нелеченых случаях развивается олигофрения различной степени, вплоть до идиотии.

Рис. 1.145. Фенилкетонурия.

ФКУ наследуется аутосомно-рецесивно. Частота заболевания в Европе составляет 1:15000, а частота гетерозиготных носителей - 1:50.

Существуют скринуючі программы для выявление больных ФКУ детей. Для диагностики ФКУ используют качественные биохимические тесты, напівкількісні микробиологические тесты (тест Гатри) и точные количественные методы (тонкослойной хроматографии, автоматического анализа, жидкостной хроматографии и спектрометрии).

Для проведения качественных проб объектом исследования является моча ребенка (тест Феллинга, или "пеленочная проба"): на мокрую пеленку младенца наносится несколько капель 10 % раствора Fэсl₃ и с появлением зеленого пятна диагностируется ФКУ. У детей первого года жизни этот тест может быть отрицательным. Так бывает, если уровень фенілпіровиноградної кислоты менее 0,2 мг/мл, что может быть обусловлено сильным разведением мочи или низким содержанием белка в пище на протяжении определенного времени. Поскольку зеленую окраску дают и другие метаболиты и некоторые лекарственные препараты (хлорпромазин), используют также полуколичественный тест Гатри. Для его проведения несколько капель капиллярной крови, переносят на фильтровальную бумагу и отправляют в лабораторию. На питательной среде штамм Е. соїі способен расщеплять ФА. За ростом колоний определяют, является ли проба положительной. Рекомендуется брать кровь через трое суток после того, как ребенок потребляла белковую пищу, для уменьшения возможности псевдонегативного результата. В крупных генетических центрах применяют метод автоматического анализа, который является более точным.

Критериями диагностики классической ФКУ есть:

• уровень ФА в плазме более 200 мг/л;

• нормальный уровень в плазме тирозина;

• повышение уровня в моче метаболитов фенилаланина;

• сниженная толерантность к фенилаланина (нагрузочный тест).

Цель лечения состоит в уменьшении ФА и его метаболитов в жидкостях тела. Она может быть достигнута низким содержанием фенилаланина в пище. Это единственный эффективный метод лечения ФКУ, и он должен применяться с первых месяцев жизни. Выпускается большое количество гидролизатов белка, частично или полностью лишенных ФА. Они созданы на основе казеина, лактальбумина, сыворотки крови крупного рогатого скота. Отдельные гидролизаты лишены ФА ("Берлофен" (ФРГ), "Альбумоїд ХР" (Австрия), "Ппофенат" (Россия)).

Для оценки эффективности диетотерапии необходимо регулярно определять концентрацию ФА в сыворотке крови, оценивать умственное и физическое развитие детей.

Результаты лечения зависят от возраста, в котором начато лечение. Клинические наблюдения показують. что правильный диетический режим не позднее 10-го месяца жизни предотвращает тяжелым поражением мозга ребенка, и если начать его с 3-й недели жизни, умственное развитие остается нормальным. Продолжительность лечения - до 6-8 летнего возраста. Диету расширяют постепенно. Далее рацион отличается от такового у здоровых детей тем, что в нем ограничено содержание мяса, исключены сыр, яйца, рис. Беременные, страдающие ФКУ, должны придерживаться диеты до зачатия и во время вскармливания плода, уровень ФА в крови должен быть ниже 100 мг/л в течение всего периода беременности.