Раздел 1

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА

1.3. Онтогенетический уровень организации жизни

1.3.2. Основы генетики человека

1.3.2.34. Хромосомные болезни, обусловленные нарушением количества или строения хромосом

Хромосомные болезни - это большая группа наследственных болезней, основой которых являются хромосомные или геномные мутации.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. У человека выявлены три типа геномных мутаций: тетраплоїдія, триплоїдія и анеуплоидия. Что касается хромосомных мутаций, то все их типы обнаружены у человека.

Формы хромосомной патологии определяются типом геномной или хромосомной мутации, а также индивидуальностью хромосом. Нозологический распределение хромосомной патологии базируется на етіологічному и патогенетичному принципах: для каждой из форм хромосомной патологии определяется структура, которая задействована в патологический процесс (хромосома, сегмент, участок), и причина генетического нарушения (недостаток или избыток генетического материала).

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) задействованную в процесс хромосому; 3) форму - полная или мозаичная; 4) вид болезни - спорадический случай или унаследованная форма.

Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, поэтому патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на стадии гамет, влияя на формирование следующих. Основные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух взаимосвязанных вариантах: летальности и врожденных пороках развития. Предполагают, что 30-40 % оплодотворенных яйцеклеток погибает на стадии зиготы-бластоцисты, то есть к имплантации. В этих случаях речь идет о резкие нарушения ранних морфогенетических процессов, потому что нарушение геномного баланса приводит к дискоординации активации и инактивации генов в соответствующей стадии развития или соответствующем месте бластоцисты. Общее количество хромосомных аномалий, приводят к смерти внутриутробно (после имплантации), составляет 45 %. В 2-4-недельных абортусів хромосомные аномалии обнаруживаются в 60-70 % случаев. В И триместре беременности хромосомные аномалии встречаются в 50 % абортусів. В плодов-выкидышей II триместра такие аномалии составляют 25-30 % случаев, а в плодов, погибших после 20 недель гестации, - 7 % случаев.

Среди плодов, погибших пренатально, часто - и хромосомных аномалий составляет 6 %.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель, активизировать деление клетки, изменить ее функции. Хромосомные мутации возникают в соматических клетках постоянно с частотой до 2 %. В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, однако в некоторых случаях хромосомные аномалии являются причиной злокачественного роста. Есть доказательства накопление клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

При хромосомных болезнях можно выделить три типа генетических эффектов: специфические, напівспецифічні и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть связанные с изменением количества структурных генов, кодирующих синтез белка. На настоящее время это положение действительно лишь для немногих генов и их продуктов. При трисомии 21 обнаружено 50 % повышение активности супероксиддисмутазы (ген локализован в 21 хромосоме).

Напівспецифічні эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением количества генов, представленных в норме в виде многочисленных копий (гены рибосомных и транспортных РНК, гістонових белков и др.)

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с изменением количества гетерохроматина в клетке. Важная роль гетерохроматина в делении клеток, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнения. Таким образом, неспецифические и частично напівспецифічні эффекты приближающие к клеточных механизмов, играющих важную роль в патогенезе врожденных пороков развития.

Общим для всех форм хромосомных болезней являются множественные поражения. Это черепно-лицевые дизморфії. врожденные пороки развития внутренних и внешних органов, замедление внутриутробного и постнатального роста и развития, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. Множественные врожденные пороки развития формируются в раннем эмбриогенезе.

Фенотипний проявление хромосомных аномалий зависит от таких факторов: 1) индивидуальности задействованной в аномалию хромосомы или ее участка (специфический набор генов); 2) типа аномалии (трисомия, моносомія, полная, частичная); 3) размеры отсутствующего (ерн делеции) или избыточного (при частичной трисомии и материала, 4) степени мозаичности организма по аберрантными клетками; 5) генотипа организма; 6) условий среды (внутриутробная или постнатальная).

Болезнь Дауна

В 1866 г. английский врач Zangdon Down выделил группу больных со слабоумием и своеобразными соматическими аномалиями, назвав заболевание "монголоидной идиотией". Однако еще в 1846 p. Seguir описал пациентов с такими же клиническими признаками, назвав болезнь "чешуйчатой идиотией" вследствие сухости кожи. Причина заболевания установлена почти через 100 лет после выделения Дауном самостоятельной нозологической формы, когда J. Zejlune и соавт. (1959 г.) обнаружили у этих больных лишнюю хромосому из группы G - хромосому 21.

Трисомия 21 является самой частой хромосомной патологией человека. Частота болезни Дауна среди новорожденных составляет 1:650, в популяции - 1:4000. В 1996 г. частота болезни Дауна среди новорожденных Луганской области составляла 1:891. Соотношение мальчиков и девочек - 1:1. Среди больных олигофренией болезнь Дауна - самая частая самостоятельная нозологическая форма, она составляет около 10 %.

Беременность, от которой рождаются больные, часто сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша.

У больных матерей бывает неблагоприятный акушерский анамнез (выкидыши, мертворожденные). Средняя продолжительность беременности несколько меньше нормальной.

Больные часто рождаются с малой массой и коротким туловищем; окрестность головы в 40 % случаев не достигает 32 см.

Статические и речевые функции у детей с болезнью Дауна развиваются с задержкой: держать голову они начинают примерно с 4-5 мес., сидеть с 8-9 мес., ходить - около 2 лет, первые слова произносят в 1,5-2 года, предложения - с 4-5 лет.

Диагностика болезни Дауна у новорожденных в основном не вызывает трудностей. Эти больные настолько похожи между собой, что необходимо не только диагностировать, но и "узнавать" эту хромосомную аномалию. В основном при этом синдроме имеющийся брахіцефальний череп с згладженою затылком и сплющенным лицом, косой разрез глаз (внешний угол выше, чем внутренний), епікант, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), расширенный и уплощенный нос, маленькие и недоразвитых ушные раковины, располовани низко, верхняя челюсть недоразвитая (рис. 1.91). Увеличенный "складчатый" язык часто выступает изо рта. Высокое небо, неправильный рост зубов, диастема, поперечная посмугованість на губах. У многих больных короткая шея, широкие кисти с короткими пальцами, укороченными искривленными V пальцами (клинодактилія), расширенные промежутки между i И II пальцами стоп. Встречаются и другие аномалии: синдактилії, деформации грудины, укорочение трубчатых костей, гипоплазия таза. Специфическим признаком болезни Дауна является низкий хриплый голос. Рост больных ниже среднего, осанка нарушена: плечи опущены, голова и туловище во время шествия наклонены вперед. Кожа обычно сухая, на лице шелушится, щеки с характерным румянцем. Довольно часто можно обнаружить недоразвитые наружные половые органы, пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Встречаются врожденные пороки сердца, желудочно-кишечного тракта.

Для болезни Дауна характерны следующие дерматогліфічні особенности: поперечная борозда на одной или обеих ладонях, одна сгибательная борозда на V пальце, дистальное расположение осевого трирадіуса, частота ульнарних петель высшее, а завитков на пальцах - ниже, чем в популяции. Среди неврологических симптомов отмечаются мышечная гипотония, нарушение функции вестибулярного аппарата, достаточная моторика. Умственная отсталость при полной трисомии 21 оказывается почти у всех больных, причем в основном это олигофрения на стадии имбецильности (65-90 %). У других больных диагностируется дебильность и идиотия в одинаковом соотношении.

Недоразвитие интеллекта тотальное. Мышление больных замедлено, эмоции поверхностные, малодифференцированные. Дети обычно ласковые, добродушные, преданные, хорошо усваивают несложные жизненные понятия и навыки.

При болезни Дауна интеллектуальный дефект проявляется больше с возрастом больных. Среднее JQ детей 10 лет и старше составляет всего 24.

При мозаичном варианте болезни Дауна значительно чаще встречается легкая умственная отсталость, возможен также и нормальный интеллект.

Продолжительность жизни при болезни Дауна в настоящее время значительно увеличилось, хотя остается меньшей, чем в популяции.

Наиболее частой форме цитогенетичною болезни Дауна является простая (регулярная) трисомия - 90-93 % случаев около 3-4 % больных имеют транслокаційний вариант и 3-4 % - мозаичный вариант болезни. На настоящее время выявления частичной трисомии 21 у многих больных с фенотипом болезни Дауна показало, что все особенности клинического симптомокомплекса связанные с трисомией определенного небольшого сегмента длинного плеча хромосомы 21-21q22. При частичной трисомии 21, что не включает этого участка, больные умственно отсталые, с неспецифической клиникой.

Медико-генетическое консультирование. Расчеты генетического риска существенно различаются в зависимости от цитогенетичної формы заболевания.

Если у пациента обнаружено транслокаційний вариант болезни Дауна, то обязательно исследуют кариотип родителей. Проявление у одного из родителей сбалансированной транслокации указывает на то, что при последующих беременностях необходима внутриутробная диагностика с помощью амниоцентеза, потому что риск рождения ребенка с болезнью Дауна в таком случае повышенный. Так, при транслокации типа 13/21, выявленной у отца, риск составляет 2,5 %, а в матери - около 10 %. Если у одного из родителей обнаружена транслокация типа 21/21, то риск составляет 100 %.

Практика медико-генетического консультирование показала, что амниоцентез целесообразен в случаях, когда риск рождения ребенка не менее 1 %, есть разные сбалансированные транслокации или мозаицизм у одного из родителей, когда возраст матери превышает 35 лет.

При трисомній форме болезни Дауна риск рождения больного ребенка зависит от возраста матери: до 35 лет считают близким к 1 %, до 40 лет - 1 %, а в 45 лет и старше - около 3 %.

Считается, что у 10 % матерей, которые имеющих детей с синдромом Дауна, встречается мозаицизм. При мозаїцизмі родителей генетический риск следует считать близким к 30 %, то есть близким к риску рождения ребенка с трисомией 21 у женщин с болезнью Дауна.