Раздел 1

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА

1.2. Молекулярно-генетический и клеточный уровни организации жизни

1.2.3. Наследственный аппарат еукаріотичних клеток и его функционирования на молекулярном уровне

1.2.3.15. Изменения последовательности нуклеотидов ДНК

Мутации гена основном является следствием изменения последовательности нуклеотидов ДНК. Структурная классификация мутаций гена: 1) замена одних азотных оснований другими (транспозиция); 2) изменение количества нуклеотидных пар в структуре гена; 3) изменение порядка последовательности нуклеотидов в составе гена (инверсии, дупликации, делеции, інсерція); 4) разрыв цепей; 5) образование сшивок.

Замена азотистых оснований. Причинами таких мутаций являются: а) ошибки репликации, б) влияние определенных химических агентов.

Под воздействием химических агентов может происходить нарушение структуры азотистого основания уже присоединенного нуклеотида Например, под влиянием азотистой кислоты может происходить спонтанное дезаминирование цитозину. В результате этого цитозин превращается в урацил. В дальнейшем в цикле репликации урацил соединяется с аденіном, что в следующем цикле присоединяет тимідиновий нуклеотид (рис. 1.66).

Рис. 1.66. Возникновение мутации по механизму замены одной азотистые основания другой.

Еще одной причиной может быть ошибочное включение в цепь ДНК, которая образуется, нуклеотида с измененной основой или его аналога. Если это остается неисправленным ферментами репарации, изменено основание включается в процесс репликации, что может привести к замене основной пары на другую. Ошибки репликации возникают очень редко, потому что ДНК-полимеразы обладают способностью к контролю комплементарности и установление ошибочных присоединений несоответствующих нуклеотидов.

Таким образом, мутации по типу замены азотистых оснований возникают сначала в одном из цепей ДНК. Если они не исправляются в ходе репарации, то при последующих реплікаціях закрепляются в обеих цепях молекулы. Следствием этого является образование нового триплета в генетическом коде ДНК. Это может сказаться на первичной структуре кодированного белка, его пространственной организации и функции. Изменения первичной структуры пептида не состоится в том случае, если новый триплет является синонимом прежнего, то есть будет кодировать ту же аминокислоту. Например, аминокислота лейцин кодируется шестью триплетами: УУА, УУГ, ЦУУ, ЦУЦ, ЦУА, ЦУГ. Замена одного из нуклеотидов в этих триплетах не изменит их содержания. Этот пример демонстрирует важное значение избыточности генетического кода. Однако в некоторых случаях замена одной аминокислоты другой приводит к серьезным последствий. Например, замена глутаминовой кислоты валином в молекуле гемоглобина изменяет его структуру и функции. В результате у человека развивается болезнь - серповидноклеточная анемия.

В основном замена азотистых оснований может привести к появлению нонсенс-границ, которые не кодируют аминокислот. Вследствие этого будет наблюдаться преждевременное прерывание процесса синтеза. Считается, что замена азотистых оснований приводит в 25 % случаев к образованию триплетов-синонимов, в 5 % случаев - к образованию нонсенс-границ и в 70 % - до возникновения генных мутаций.

Изменение количества нуклеотидов в гене.

Этот вид мутаций происходит в результате выпадения (делеции) или вставки одной или нескольких пар нуклеотидов в молекуле ДНК (рис. 1.67). Такой тип мутаций встречается довольно часто. Указанное изменение происходит вследствие воздействия на ДНК некоторых химических агентов, радиоактивного облучения. Результатом этой мутации является сдвиг рамки считывание информации из генетического кода. Следствием этого является синтез полипептидов с измененной аминокислотной последовательностью, нарушение структуры и функций белков, изменение фенотипа. Следовательно, если количество установленных или утраченных нуклеотидов кратна трем, то сдвиг рамки не происходит. В этом случае в белке может появиться лишняя аминокислота или их будет на одну меньше. Одной из причин мутаций, приводящих к изменению количества нуклеотидов, есть вставки или делеции в результате активности подвижных генетических элементов. Это определенные нуклеотидные последовательности, вмонтированные в геномы многих организмов. Данные структуры ДНК способны спонтанно изменять свое положение вследствие ошибок при рекомбинации.

Рис. 1.67. Возникновение мутации:

1-2 - вследствие изменения количества нуклеотидов; 3-4 - в результате инверсии.

Изменение нуклеотидной последовательности гена (инверсия).

Этот тип мутации связан с поворотом определенного участка ДНК на 180°. Такие нарушения происходят в результате действия химических агентов и физических факторов на молекулярно-генетические процессы репликации и рекомбинации.

Следствием этого является нарушение нуклеотидной последовательности гена, что приводит к изменению первичной структуры полипептида, нарушение структуры и функции белка и изменения фенотипа.

Разрыв одной из цепей могут происходить под действием ионизирующей радиации, вследствие повреждения химических связей между молекулами. Они могут восстанавливаться ферментом лігазою.

Сшивание нуклеотидов, например, двух рядом расположенных тимінів, происходит под действием ультрафиолетового облучение. Это приводит к ошибкам транскрипции.