Раздел 1

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА

1.3. Онтогенетический уровень организации жизни

1.3.2. Основы генетики человека

1.3.2.17. Методы изучения наследственности человека

Современная клиническая медицина уже не может обойтись без генетических методов. Для изучения наследственных признаков у человека используют различные биохимические, морфологические, иммунологические, электрофизиологические методы. Лабораторно-генетические методы диагностики благодаря прогрессу генетических технологий могут быть выполнены на малом количестве материала, который можно пересылать по почте (несколько капель крови на фильтровальной бумаге, или даже на одной клетке, взятой на ранней стадии развития (Н. П. Бочков, 1999) (рис. 1.118).

Рис. 1.118. М. П. Бочков (род. в 1931 г.)

В решении генетических задач используют следующие методы: генеалогический, близнюковий, цитогенетический, гибридизации соматических клеток, молекулярно-генетические, биохимические, методы дерматоглифики и пальмоскопії, популяционно-статистический, секвенирование генома и др.

Генеалогический метод изучения наследственности человека

Основной метод генетического анализа в человека заключается в составлении и изучении родословной.

Генеалогия - это родословная. Генеалогический метод - метод родословных, когда прослеживается признак (болезнь) в семье с указанием родственных связей между членами родословной. В его основу положено тщательное обследование членов семьи, составление и анализ родословных.

Это наиболее универсальный метод изучение наследственности человека. Он и используется всегда лри подозрении на наследственную патологию, позволяет установить у большинства пациентов:

• наследственный характер признака;

• тип наследования и пенетрантность аллели;

• характер сцепления генов и осуществлять картирование хромосом;

• интенсивность мутационного процесса;

• расшифровка механизмов взаимодействия генов.

Этот метод применяют при медико-генетическом консультировании.

Суть генеалогического метода заключается в установлении родственных связей, простеженні признаков или болезни среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников.

Он состоит из двух этапов: составление родословной и генеалогического анализа. Изучение наследования признака или заболевания в определенной семье начинается с субъекта, который имеет этот признак или заболевания.

Особь, которая первой попадает в поле зрения генетика, называется пробандом. Это преимущественно больной или носитель исследовательской признаки. Дети одной родительской пары называются сибсами пробанда (братья - сестры). Затем переходят к его родителям, далее до братьев и сестер родителей и их детей, потом до дедушек и бабушек и т.д. Составляя родословную, делают короткие заметки о каждого из членов семьи, его родственные связи с пробандом. Схема родословной (рис. 1.119) сопровождается обозначениями под рисунком и получила название легенды.

Рис. 1.119. Родословная семьи, где наследуется катаракта:

больные этим недугом - члены семьи I - 1, IИ - 4, III - 4,

Применение генеалогического метода позволило установить характер наследования гемофилии, брахідактилії, ахондроплазії и др. Он широко используется для уточнения генетической природы патологического состояния и при составлении прогноза здоровья потомства.

Методика составления родословных, анализ. Составление родословной начинают с пробанда - человека, которая обратилась к генетику или к врачу и содержит признак, который необходимо изучить в родственников по отцовской и материнской линиям.

При составлении родословных таблиц пользуются условными обозначениями, предложенными Г. Юстом в 1931 г. (рис. 1.120). Фигуры родословных размещают горизонтально (или по кругу), в одну строку каждое поколение. Слева обозначают римской цифрой каждое поколение, а отдельных лиц в поколении - арабскими слева направо и сверху вниз. Причем самое старшее поколение располагают сверху родословной и обозначают цифрой i, а самый маленький - внизу родословной.

Рис. 1.120. Условные обозначения, которые используемые при составлении родословных.

Братьев и сестер в связи с рождением старшего располагают слева. Каждый член родословной имеет свой шифр, например, II - 4, IIИ - 7. Брачная пара родословной обозначается тем же номером, но с малой буквы. Если один из супругов необстежений, сведения о нем не приводятся вообще. Все индивидуумы размещаются строго по поколениях. Если родословная великии, то разные поколения располагаются не горизонтальными рядами, а концентрическими.

После составления родословной до него прилагается письменное объяснение - легенда родословной. В легенде имеют знаИти отражение следующие сведения:

• результаты клинического и позаклінічного обследования пробанда;

• сведения о личный досмотр родственников пробанда;

• сопоставление результатов личного досмотра пробанда по сведениям опроса его родственников;

• письменные сведения о родственниках, проживающих в другой местности;

• вывод относительно типа наследования болезни или признаки.

Не следует ограничиваться при составлении родословной только опросом родственников - этого недостаточно. Части из них назначают полное клиническое, позаклінічне или специальное генетическое обследование.

Цель генеалогического анализа заключается в установлении генетических закономерностей. В отличие от других методов, генеалогическое обследование должно завершаться генетическим анализом его результатов. Анализ родословной дает возможность прийти к выводу относительно характера признаки (наследственная или нет), титл, наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно- рецессивный или сцепленный с полом), зиготності пробанда (гомо - или гетерозиготный), степени пенетрантности и экспрессивности исследуемого гена

Особенности родословных при различных типах наследования: аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и сцепленных с статью. Анализ родословных показывает, что все болезни, детерминированные мутантным геном, подчиняются классическим законам Менделя за разных типов наследования.

По аутосомно-доминантного типа наследования доминантные гены фенотипно проявляются в гетерозиготном состоянии и поэтому определение их, и характер наследования не вызывает затруднений.

Этому типу свойственны наследования такие закономерности:

1) у каждого пораженного болен один из родителей;

2) в пораженного, находящегося в браке со здоровой женщиной, в среднем половина детей болеет, а вторая половина - здорова;

3) у здоровых детей пораженного одного из родителей дети и внуки здоровы;

4) мужчины и женщины поражаются одинаково часто;

5) заболевания должно проявляться в каждом поколении;

6) гетерозиготные индивидуумы пораженные.

Примером аутосомно-доминантного типа наследования может быть характер наследования шестипалості (багатопалості). Шестипалые конечности - явление довольно редкое, но устойчиво сохраняется во многих поколениях некоторых семейств (рис. 1.121). Багатопалість устойчиво повторяется в потомков, если хотя бы один из родителей багатопалий, и отсутствует в тех случаях, когда в обоих родителей конечности нормальные. У потомков багатопалих родителей этот признак присутствует в равном количестве у мальчиков и девочек. Действие этого гена в онтогенезе появляется довольно рано и имеет высокую пенетрантность.

Рис. 1.121. Родовид при аутосомно-доминантному типу наследования.

При аутосомно-доминантному типу наследование риск появления болезни у потомков, независимо от пола, составляет 50 %, но проявления заболевания в определенной степени зависят от пенетрантности.

Анализ родословных показывает, что за такому типу наследуются: синдактилія, болезнь Марфана, ахондроплазія, брахідактилія, геморрагическая телеангіектазія Ослера, гемахроматоз, гипербилирубинемия, гиперлипопротеинемия, различные дизостози, мраморная болезнь, незавершенный остеогенез, нейрофиброматоз Реклингаузена, отосклероз, болезнь Пельціуса - Мерцбахера, пельгірівська аномалия лейкоцитов, периодическая адинамия, перніциозна анемия, полидактилия, порфирия острая интермиттирующая, птоз наследственный, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, талассемия, туберозный склероз, фавізм, болезнь Шарко-Мари, болезнь Штурге-Вебера, множественные екзостози, эктопия хрусталика, еліптоцитоз (Л. О. Бадалян с соавт, 1971).

По аутосомно-рецессивного наследование рецессивные гены фенотипно проявляются только в гомозиготном состоянии, что затрудняет как выявление, так и изучение характера наследования.

Этому типу свойственны наследования такие закономерности:

1) если больной ребенок родился в фенотипно нормальных родителей, то родители обязательно гетерозиготы;

2) если пораженные сибси родились от близко-родственного брака, то это доказательство рецессивного наследования заболевания;

3) если вступают в брак болен рецессивное заболевание и генотипно нормальный человек, все их дети будут гетерозиготами и фенотипно здоровы;

4) если вступают в брак болен и гетерозигота, то половина их детей будут пораженные, а половина - гетерозиготные;

5) если вступают в брак двое больных на одно то же рецессивное заболевание, то все их дети будут больные.

6) мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой:

7) гетерозиготы фенотипно нормальные, но являются носителями одной копии мутантного гена;

8) пораженные индивиды гомозиготные, а их родители - гетерозиготные носители.

Анализ родословных показывает, что фенотипне выявления рецессивных генов происходит только в тех семьях, где эти гены имеют оба родителя хотя бы в гетерозиготном состоянии (рис. 1.122). Рецессивные гены в человеческих популяциях остаются невыявленными.

Рис. 1.122. Родовид при аутосомно-рецессивном типе наследования.

Однако в браках между близкими родственниками или в изолятах (небольшие группы людей), где происходят браки по близких родственных связей, проявление рецессивных генов возрастает. При таких условиях вероятность перехода в гомозиготний состояние и фенотинного виявления редких рецессивных генов резко возрастает.

Поскольку большинство рецессивных генов имеет отрицательное биологическое значение и обуславливает снижение жизненной стойкости и появление различных виродливосте и наследственных болезней, то для здоровья потомков родственные браки имеют резко негативный характер.

Наследственные болезни преимущественно передаются по аутосомно-рецессивному типу, діги от родителей-гетерозигот могут унаследовать болезни в 25 % случаев (при полной пенетрантности). Учитывая, что полная пенетрантность встречается редко, то и процент наследования заболевания меньше.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются: агаммаглобуліпемія, агранулоцитоз, алкаптонурія, альбинизм (рис. 1.123), амавротична идиотия, аміноацидурії, анемия аутоиммунная гемолитическая, анемия гипохромная мікроцитарна, анэнцефалия, галактоземия, гермафродитизм (рис 1.124), гепагоцеребральна дистрофия, болезнь Гоше, євнухоїдизм, микседема, серповидноклеточная анемия, фруктозурія, цветовая слепота (Л. О. Бадалян с соавт., 1971).

Рис. 1.123. - Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Альбинизм.

Рис. 1.124. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Гермафродитизм.

Ряд заболеваний наследуется по Х-хромосомным (сцепленных с полом) типу, когда мать является носителем мутантного гена, а половина ее сыновей больны. Различают Х-сцепленное доминантное Х-сцепленное рецессивное наследования.

Родовид Х-сцепленного доминантного наследования (рис. 1.125). Для этого типа наследования характерно:

1) пораженные мужчины передают свое заболевание дочерям, но не сыновьям;

2) пораженные гетерозиготные женщины передают заболевания половине своих детей независимо от их пола;

3) пораженные гомозиготные женщины передают заболевания всем своим детям.

Такой тип наследования встречается не часто. Заболевание у женщин протекает не так тяжело, как у мужчин. Достаточно трудно различить между собой Х-сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследование. Применение новых технологий (ДНК-зонды) помогает более точно выявить тип наследования.

Рис. 1.125. Х-сцепленное доминантное наследования.

Родовид Х-сцепленного рецессивного наследования (рис. 1.126). Этому типу свойственны такие наследования закономерности:

1) почти все пораженные - мужчины;

2) признак передается через гетерозиготну мать, которая фенотипно здоровая;

3) пораженный отец никогда не передает заболевание своим сыновьям;

4) все дочери больного отца будут гетерозиготными носителями;

5) женщина-носитель передает заболевание половине своих сыновей, ни одна из дочерей не будет больным, но половина дочерей - носители наследственного гена.

Рис. 1.126. Х-сцепленное рецессивное наследования.

Более 300 признаков обусловленные мутантными генами, расположенными в Х-хромосоме.

Примером рецессивного наследования гена, сцепленного с полом, может быть гемофилия. Заболевание относительно часто встречается у мужчин и очень редко у женщин. Фенотипно здоровые женщины иногда бывают "носителями" и при браке со здоровым мужчиной рожают сыновей, больных гемофилией. Такие женщины, гетерозиготные по гену, который обусловливает потерю способности к свертыванию крови. От браков больных гемофилией мужчин с здоровыми женщинами всегда рождаются здоровые сыновья и дочери-носители, а от браков здоровых мужчин с женщинами-носителями половина сыновей бывает больными и половина дочерей - носители. Как уже отмечалось, это объясняется тем, что отец передает свою Х-хромосому дочерям, а сыновья получают от отца только Y-хромосому, которая никогда не содержит гена гемофилии, тогда как их единственная Х-хромосома переходит от матери.

Ниже приведены основные заболевания, которые наследуются по рецессивным, сцепленным с полом типом.

Агаммаглобулинемия, альбинизм (некоторые формы), гипохромная анемия, синдром Віскотта-Олдрича, синдром Гутнера, гемофилия А, гемофилия В, гиперпаратиреоидизм, глікогеноз VI типа, недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нефрогенный несахарный диабет, ихтиоз, синдром Лоу, болезнь Пельціуса-Мерцбахера, периодический паралич, пигментный ретинит, псевдогіпертрофічна форма миопатии, болезнь Фабри, фосфат-диабет, болезнь Шольца, цветовая слепота (рис. 1.127).

Рис. 1.127. Тест для определения цветовосприятия с таблицами Рабкина.